Wyniki nerkowe w badaniach CREDENCE i DELIGHT

Dwa badania, CREDENCE i DELIGHT, wykazały, że nowoczesne leki mogą spowalniać progresję cukrzycowej choroby nerek.

Z tego względu lekarze mogliby brać pod uwagę inhibitory SGLT-2 do leczenia pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, ale w większości krajów na świecie leki te w charakterystyce produktu nie dopuszczają możliwości stosowania u pacjentów z eGFR mniejszym niż 60 ml/min/1.73 m2. Chociaż prawdopodobnie ta sytuacja ulegnie zmianie z powodu ogłoszonych i opublikowanych wyników badania CREDENCE, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego, którego celem była ocena kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycową chorbą nerek. Do badania włączono 4 401 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim eGFR 56 ml/min/1.73 m2 oraz UACR (daily urine albuminto-creatinine ratio) na poziomie 982 mg/g.

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy: schyłkowa niewydolność nerek (ESRD, end-stage renal disease), utrzymujące się podwojenie poziomu kreatyniny, zgon nerkowy lub sercowo-naczyniowym został zredukowany o 30% po śr. okresie obserwacji 2.62 lat.

Te wyniki zdecydowanie potwierdziły korzyści inhibitorów SGLT-2 u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek, począwszy od EMPA-REG OUTCOME z empagliflozyną i następnie potwierdzone w badaniu CANVAS z kanagliflozyną oraz w badaniu DECLARE-TIMI 58 z dapagliflozyną. Niestety większość pacjentów w tych badaniach (prawie 30 000) miała prawidłową funkcję nerek i tylko niewielka część pacjentów z przewlekłą chorobą nerek osiągnęła akceptowalny wynik nerkowy.

Badania z punktami sercowo-naczyniowymi, punkty nerkowe miały umieszczone w drugorzędowych punktach końcowych, co uniemożliwiło agencjom rejestracyjnym zmianę wskazania tych leków.

17 lat temu badania RENAAL i IDNT z blokerami układu renina-angiotensyna-aldosteron, losartan oraz irbesartan, udowodniły skuteczność u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Obecnie, po prawie 2 dekadach, nefrolodzy mogą dodać kanagliflozynę i inne inhibitory SGLT-2 z udowodnioną nefroprotekcją, leki które opóźniają spadek funkcji nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2, wysoką albuminurią i eGFR pomiędzy 30 and >90 ml/min/1.73 m2.

W badaniu CREDENCE, średnia różnica w poziomie HbA1c pomiędzy pacjentami leczonymi kanagliflozyną i placebo wynosiła 0.25% przez cały okres trwania badania i tylko 0.11% pod koniec badania.

Pomimo tego umiarkowanego wpływu na HbA1c, zdarzenia ESRD zostały zredukowane o 32%u pacjentów na kanagliflozynie.

Co istotne, incydenty hipoglikemii u pacjentów leczonych kanagliflozyną nie różniły się znamiennie jak u pacjentów na placebo.

Dlatego nie można stwierdzić, że ocena HbA1c na początku leczenia i w trakcie leczenia prowadzi do lepszych wyników klinicznych.

Wyniki badania CREDENCE potwierdzają, że niezależnie od wyjściowego poziomu HbA1c, protekcja nerek może być oczekiwana podczas leczenia kanaglifozyną.

Jednakże, pomiary HbA1c nie będą zarzucone w najbliższej przyszłości.

Z drugiej strony, pacjenci z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2, którzy byli już leczeni inhibitorem SGLT-2 i u których długoterminowa kontrola glikemii jest porządana mogliby potrzebować dodatkowego leczenia antyhiperglikemicznego.

Takie podejście zostało przebadane w badaniu DELIGHT, prospektywnym badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą chorobą nerek, którego celem była ocena skuteczności dapagliflozyny, samej lub w połączeniu z inhibitorem DPP-4, saxagliptyną i wpływ na albuminurię (mierzoną UACR) i kontrolą glikemii.

U 461 pacjentów z eGFR ~49 ml/min/1.73 m2 oraz średnim UACR ~250 mg/g, albuminuria została zredukowana o 21% po 24 tygodniach leczenia dapagliflozyną oraz o 38% w wyniku leczenia łączonego dapagliflozyny z saxagliptyną. Redukcja HbA1c (0.58%) była większa w przypadku leczenia łączonego niż na samej dapagliflozynie (0.16%).

Co ciekawe, śr. 24 godz. wydalanie glukozy od początku badania do 24 tygodnia wynosiło 44 g u pacjentów leczonych dapagliflozyną z orientacyjnym eGFR~49 ml/min/1.73 m2 i z < 50% czynnych nefronów.

Redukcja HbA1c u pacjentów leczonych zarówno saxagliptyną, jak i dapagliflozyną, mogłoby szcególnie być klinicznie istotne u pacjentów z cięższą przewlekłą chorobą nerek jako efekt wpływu inhibitora SGLT-2 na glikemię, kiedy funkcja nerek jest osłabiona.

Jednakże, odczytane parametry w badaniu DELIGHT, redukcja albuminurii oraz poprawa kontroli glikemii, są surogatami wyników nerkowych.

Redukcja HbA1c nie ma wpływu na wyniki sercowo-naczyniowe, a wpływ na wyniki mikronaczyniowe jest niepewne, ale redukcja albuminurii może poprawić wyniki.

Ostatnia meta-analiza progresji przewlekłej choroby nerek wykazała, że 20-30% redukcja albuminurii ma duże prawdopodobieństwo wpływu na korzyści kliniczne.

Ten wpływ, określony na podstawie danych od 29 979 pacjentów był szczególnie widoczny u tych pacjentów, którzy podobnie jak w badaniu DELIGHT mieli wyższy wyjściowy poziom albuminurii.

Co więcej, badanie DELIGHT sugeruje, że saxagliptyna dalej redukuje albuminurię u pacjentów, którzy otrzymywali ją razem z dapagliflozyną.

Redukcja albuminurii, którą osiągnięto w leczeniu łączonym była podobna do tych z linagliptyną u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, którzy przeważnie mieli wysoki lub bardzo wysoki poziom albuminurii; dane z innych badań klinicznych z inhibitorami DPP-4 sugerują, że te leki mogą indukować podobną redukcję UACR.

Reasumując, dane sugerują potencjalny długoterminowy efeft protekcji nerek terapii łączonej dapagliflozyną i saxagliptyną lub innych połączeń SGLT-2 i DPP-4 z podbnym efektem na wyniki zastępcze.

Ponieważ coraz więcej opcji terapeutycznych jest dostępnych, zdefiniowanie optymalnego połączenia leków w jednej tabletce mogłoby także poprawić compliance pacjentów.

Co ważne, trwające badania DAPA-CKD oraz EMPA-KIDNEY powinny wykazać, że inhibitory SGLT-2 mają szersze zastosowanie i mogą także opóźnić progresję prowadzącą do schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z nie-cukrzycową chorobą nerek.

Ponadto, będzie istotne zrozumieć czy i kiedy stosowanie połączeń lekowych złożonych z różnych klas leków można zaprzestać stosować lub okresowo przerwać, jeżeli pojawi się remisja, w przeciwieństwie do standardów klinicznych mówiących o utrzymaniu tego leczenia na czas nieokreślony.

Dodaj komentarz